Raziskave in novosti

Ko govorimo o sladkorni bolezni tipa 1 (SBT1), imamo v mislih kronično avtoimunsko obolenje, ki je razširjeno praktično povsod po svetu, najpogosteje pa zbolijo otroci in mladostniki, a tudi odrasle osebe do 45. leta starosti. Epidemiološke raziskave kažejo, da SBT1 narašča za približno 4 % letno. Takšno povečanje zaznavamo tudi v Sloveniji, kjer so v zadnjih 15-ih letih otroci v času diagnoze mlajši kar za tri leta – če so bili še leta 2000 v povprečju v času diagnoze stari 12 let, so sedaj stari manj kot devet let. V Sloveniji so otroci odkriti hitro z v povprečju 14 dni trajajočo anamnezo poliurije in polidipsije, le ena tretjina jih ima klasične znake ketoacidoze in med 70 otroki, ki jih na Pediatrično kliniko sprejmemo letno, le eden ali dva prideta z res težko ketoacidozo.

Zakaj pride do razvoja SBT1, še vedno ne vemo povsem. Dobro je preučeno genetsko ozadje, ki poveča tveganje za razvoj SBT1 – največji pomen se pripisuje HLA-antigenskemu sistemu.

Vedno pogosteje govorimo tudi o dejavnikih okolja, ki bi lahko vplivali na razvoj bolezni, med novejšimi teorijami lahko omenimo teorijo stresa, higiensko teorijo in teorijo pospešitve, preučuje se tudi morebiten vpliv vitamina D3 in zgodnjega uvajanja kravjega mleka v otroško prehrano. Patogenetske raziskave potrjujejo, da se SBT1 razvije kot posledica imunološko pogojenega propada beta celic. V krvi ljudi z novoodkrito SBT1 lahko najdemo avtoprotitelesa proti inzulinu, beta celici, beljakovini GAD, cinkovemu transporterju (ZnT8); vedno več je tudi dokazov o vpletenosti limfocitov razreda T in B v nastanek bolezni.

DELOVANJE BETA CELICE

Spoznanja o delovanju beta celice niso nova. Eden najpomembnejših raziskovalcev tega področja George Eisenbarth je s svojo raziskovalno skupino položil temelje sodobnim raziskavam na tem področju. Tako je odkril prva za diabetes značilna avtoprotitelesa in razvil metode za njihovo določanje, meritev avtoprotiteles, skupaj z določanjem zgodnje faze izločanja inzulina (intravenski test izločanja inzulina po obremenitvi z glukozo), je postala temeljna preiskava pri določanju skupine posameznikov z velikim tveganjem za razvoj SBT1. Sodeloval je pri razvoju delovne skupine nPOD, ki skuša s pregledovanjem trebušnih slinavk umrlih pacientov s SBT1 razkriti spremembe, ki vodijo do SBT1. Sodeloval je v raziskavah, kot so dvojčki s SBT1, DAISY, DPT1, in postavil inzulin kot enega temeljnih antigenov v razvoju SBT1.

Motena presnova sladkorja se pred pojavom SB najprej pokaže v pomanjkljivem odgovoru inzulinskega odziva v zgodnji fazi po obremenitvi z glukozo (izvedemo že prej navedeni intravenozni test obremenitve z glukozo), nato kot motena glukozna toleranca (opravimo oralni obremenilni test z glukozo) in končno s klinično sliko SB. Za zdaj še vedno ne vemo, koliko časa pred odkritjem SBT1 so motnje v presnovi sladkorja že prisotne.

Pri otrocih je po postavitvi diagnoze popoln propad beta celic sorazmerno hiter. Pogosto že v prvem letu po začetku zdravljenja z inzulinom ni več sledu o samostojni tvorbi inzulina (tako imenovani remisiji ali obdobju medenih tednov). Hkrati pa je dokazano, da lahko še nekaj časa po odkritju bolezni vsaj majhen del beta celic tvori inzulin.

Razvoj sladkorne bolezni označimo s tremi stopnjami – v prvi stopnji ima posameznik prisotni vsaj dve avtoprotitelesi, vendar pa je še vedno normoglikemičen in brez simptomov SBT1. Pet- do desetletno tveganje za razvoj SBT1 v tej skupini ljudi je 44–70 %!

V drugi stopnji razvoja bolezni govorimo o posameznikih, ki imajo dve avtoprotitelesi, vrednost HbA1c že preseže 5,7 %, sladkor na tešče pa presega 5,6 mmol/l. Tveganje za razvoj SBT1 v tej skupini je že po dveh letih 60 %, po štirih ali petih letih pa presega 75 %.

O stopnji 3 govorimo pri posameznikih z novoodkrito boleznijo. Vedno bolj pa omenjamo še predstopnjo 1, ki jo označuje genetsko tveganje za razvoj SBT1 in je skrito v HLA-antigenskem zapisu na šestem kromosomu, ki nam že razloži 30–50 % tveganja za to bolezen.

KLJUČNO SPOZNANJE O C-PEPTIDU

Proizvodnjo inzulina ocenimo z meritvijo posebne beljakovine c-peptida, ki je del hormona inzulina, ko je še v neaktivni obliki. Kadar je raven c-peptida nad 0,2 pmol/l, prispeva k stabilnemu sladkorju, nižjemu HbA1c, blažjim hipoglikemijam in kasnejšemu nastopu poznih zapletov SB. Zato za posameznika začetek raziskave pogosto temelji prav na določitvi preostale funkcije beta celic in dodatno na meritvi količine avtoprotiteles in drugih imunskih reakcij. Tako se poiščejo primerni kandidati za raziskavo.

KOGA LAHKO VKLJUČIMO V RAZISKAVE TEGA TIPA?

Največkrat v te raziskave vključimo odrasle ali otroke z novoodkrito SBT1, lahko pa tudi njihove sorodnike ali druge zdrave posameznike s tveganim genotipom ali že prisotnimi avtoprotitelesi, ki so značilna za SBT1.

V raziskave so lahko vključeni tudi otroci v najmlajšem starostnem obdobju (malčki in dojenčki), za presejalno odkrivanje avtoprotiteles v tem obdobju pa tudi starejši otroci, mladostniki in odrasli. Posebnega pomena so raziskave, v katerih sodelujejo enojajčni dvojčki, saj imajo enak genetski material.

PREPREČEVANJE SBT1

Prve raziskave na tem področju so se začele že pred nekaj desetletji. Ena najstarejših raziskav je preučevala, ali takojšnji začetek zdravljenja z inzulinom lahko podaljša remisijo. V raziskavi, ki je nosila ime DPT1 (Diabetes Prevention Trial 1), so opravili presejalno testiranje v izjemno veliki skupini ljudi. Zajeli so 100.000 ljudi v 350 centrih v ZDA, Kanadi in Portoriku. Vsem so izmerili avtoprotitelesa razreda ICA, in če so bila ta pozitivna, so določili še IAA, opravili so testiranje izločanja inzulina in stabilnosti glikemije, preverjeno je bilo ozadje HLA. Preiskovanci, ki so imeli pozitivna protitelesa ICA in IAA in normalen izvid glikemije ter izločanja inzulina ter niso imeli zaščitnega ozadja HLA, so bili povabljeni k raziskavi. Med njimi je bilo 339 posameznikov z visokim tveganjem za razvoj SBT1, ki so prejeli vsak dan bodisi odmerek inzulina, ki so ga zaužili, bodisi placebo (izraz placebo se uporabi za pripravek brez zdravilne učinkovine – sicer je enakega izgleda kot zdravilo, a je lahko navadna voda, prašek ali tableta iz škroba). Rezultati te raziskave so bili izjemno pomembni, saj so v obeh skupinah – ne glede na dejstvo, ali so preiskovanci prejemali inzulin ali placebo, prikazali, da je bilo tveganje za razvoj SBT1 večje pri mlajših od 13 let, še posebej, če so imeli prisotna avtoprotitelesa v visoki koncentraciji.

Druga zgodovinska raziskava je preučevala uporabo velikih odmerkov vitamina nikotinamida pri 30.000 ljudeh z novoodkrito SBT1 ter njihovih sorodnikih, ki so imeli avtoprotitelesa, imenovana ICA, normalno glikemijo, določili so tudi HLA genetsko ozadje. Raziskava z imenom ENDIT je vključila posameznike kar iz 18 držav iz Evrope, Kanade in ZDA. Med 30.000 preiskovanci so našli 1004 posameznike, ki so imeli pozitivna ICA protitelesa, med njimi jih je bilo 552 vključenih v interventno skupino. Prejemali so visok odmerek vitamina nikotinamida ali pa placebo, tako v interventni kot v kontrolni skupini pa je okrog 160 ljudi razvilo SBT1. Tveganje za razvoj SBT1 je bilo tudi tokrat veliko večje pri mlajših od 10 let, z več avtoprotitelesi in ozadjem HLA, značilnim za SBT1.

KAKO TOREJ NAPREJ?

SBT1 je kronično obolenje, ki lahko ima uničujoč vpliv na vse organske sisteme človeškega telesa. Kljub intenzivnim shemam zdravljenja z inzulinom in sodobnim pripomočkom, kot so inzulinske črpalke ter senzorji za merjenje sladkorja v medceličnini, tudi danes le majhen odstotek ljudi s SBT1 dosega optimalno presnovno urejenost, ki zmanjšuje tveganje za pozne zaplete.

Ravno zato je nadvse pomembno, da se raziskave usmerjajo na področje preprečevanja SBT1 oziroma vzdrževanja stabilne dolgotrajne remisije. Zavedati pa se je potrebno, da raziskave trenutno ne omogočajo čudežne in popolne ozdravitve, številne se ne izvajajo pri otrocih, v vseh so možni zapleti in stranski učinki uporabljenih učinkovin, največkrat pa niso prinesle zaželenega učinka.

PRIMARNA PREVENTIVA ZA PREPREČEVANJE SBT1

S primarno preventivo želimo preprečiti nastanek avtoimunskega procesa, ki je usmerjen proti beta celicam trebušne slinavke, tako da vplivamo na dejavnike, za katere menimo, da prispevajo k njegovemu nastanku. Kot pokazatelj avtoimunskega dogajanja v trebušni slinavki nam služi določanje specifičnih protiteles, ki se pojavijo v krvnem obtoku. Veliko otrok s SBT1 protitelesa razvije že zelo zgodaj, zlasti med prvim in drugim letom starosti, le redko pa jih zasledimo že pred šestim mesecem starosti. Ker v prvem letu starosti prihaja do večjih sprememb v prehrani dojenčka, saj ta preide iz materinega mleka na mešano hrano, ni presenetljivo, da so številne raziskave primarne preventive SBT1 osredotočene zlasti na to področje. Preučujejo vpliv trajanja dojenja, uporabo mlečnih formul, čas uvajanja dopolnilne prehrane in glutena ter uporabo probiotikov in vitamina D.

SEKUNDARNA PREVENTIVA ZA PREPREČEVANJE SBT1

Ko se razvije avtoimunski proces, usmerjen proti beta celicam trebušne slinavke, začnejo te postopoma propadati. Prvi znaki bolezni se večinoma pojavijo šele, ko propade že 80–90 % beta celic. Ukrepe, s katerimi skušamo preprečiti pojav SBT1 potem, ko se je že razvila beta celična avtoimunost, imenujemo sekundarna preventiva. Ker je SBT1 z imunskimi procesi posredovana bolezen, jo skušamo v tej fazi preprečiti z intervencijami, ki ustavijo ali spremenijo imunske procese, ki so usmerjeni proti beta celicam.

Pomembna skupina intervencij za preprečevanje SBT1 so tako imenovane antigensko specifične terapije. Antigen je vsaka snov, ki izzove imunski odziv. Antigensko specifično zdravljenje pri SBT1 temelji na podobnih mehanizmih kot imunoterapija, ki je učinkovita metoda za vzročno zdravljenje alergij. Če pod ustreznimi pogoji v telo vnašamo vedno večje odmerke antigena, proti kateremu je usmerjen imunski sistem, lahko dosežemo, da imunski sistem sčasoma razvije tolerance do antigena in nanj več ne odreagira z imunsko reakcijo. Ravno tak učinek želimo doseči tudi z antigeni beta celic. Ker vemo, da sta inzulin in njegov predhodnik proinzulin prva antigena, proti katerima se razvije neustrezen imunski odziv, je bil inzulin prvi in največkrat uporabljen antigen v antigensko specifičnem zdravljenju. Drugi beta celični antigen, ki se uporablja v antigensko specifičnem zdravljenju, je GAD.

TERCIARNA PREVENTIVA – IMUNSKE INTERVENCIJE PO NOVOODKRITI SBT1

Ob novoodkriti SBT1 je manjši del beta celic še ohranjen, količina pa se od posameznika do posameznika razlikuje in je predvsem odvisna od starosti ob diagnozi. Do danes je bilo objavljenih skupno vsaj 15 raziskav, ki so z različnimi oblikami imunomodulatornega in imunosupresivnega zdravljenja skušale ohraniti delovanje beta celic po novoodkriti SBT1. Več raziskav še poteka, saj je razvoj novih imunosupresivnih in imunomodulatornih zdravil zelo intenziven. Ob uporabi takih zdravil se pojavi pomembno vprašanje njihove varnosti, saj imunosupresivi oslabijo delovanje imunskega sistema in tako povečajo dojemljivost za okužbe in razvoj rakavih obolenj. Večina intervencij z imunomodulatornimi in imunosupresivnimi zdravljenji je ob novoodkriti SBT1 pokazala le prehoden uspeh z ohranjenim c-peptidom 12–24 mesecev po končanem zdravljenju in izboljšano glikemično kontrolo v prvih treh do šestih mesecih. V večini raziskav se je upadanje funkcije beta celic z zdravljenjem le prehodno upočasnilo in se je sčasoma nadaljevalo z enako hitrostjo kot v kontrolni skupini.

Pred leti je mnoge presenetila ameriška raziskava skupine DirecNet, ki je pokazala, da je okvara razvijajočih se možganov bolj povezana z nihanjem sladkorja in visokimi krvnimi sladkorji kot s hipoglikemijami; mnogi v ZDA ji niti niso verjeli. V letu 2018 pa je ista skupina raziskovalcev objavila rezultate sledenja po 18 mesecih in potrdila prvotne rezultate – za možgane je najbolj škodljiv visok krvni sladkor. Torej gre zares – dolgoročno je najpomembnejši delež časa v normalnem območju krvnega sladkorja, tako imenovani »Time in Range« (TIR).

Konec leta 2018 so prvi mladi s sladkorno boleznijo začeli uporabljati prvo razpoložljivo hibridno zaprto zanko – tako imenovani sistem 670G, ki dokazano poveča delež časa v normalnem območju krvnega sladkorja – TIR. To na eni strani pomeni zadnji korak v prizadevanjih za rutinsko uporabno zaprto zanko, na drugi strani pa začetek nove, sanjske poti razvoja te rutinsko uporabne zaprte zanke. V letu 2019 bomo v okviru klinične raziskave FLAIR, ki jo financirajo ameriški davkoplačevalci preko njihovega nacionalnega inštituta za raziskave v zdravstvu (National Institutes of Health – NIH), tudi v Sloveniji preizkušali naslednjo verzijo zaprte zanke, ki bo samodejno dajala tudi bolusne odmerke.

Skupina mladostnikov in mladih odraslih je sodelovala tudi v mednarodni raziskavi Advice4U (vključene so univerze Harvard, Yale, Florida, Colorado v ZDA in Hannover, Tel Aviv in Ljubljana na naši strani Atlantika), ki preizkuša algoritem, ki bo svetoval glede pravilnega odmerjanja inzulina vsem tistim, ki se bodo še vedno odločali sami voditi svojo sladkorno bolezen. Objavljen je strokovni prispevek, ki je dokazal, da je algoritem enako dober, kot smo zdravniki diabetologi iz 17 diabetoloških centrov po vsem svetu. To je odlična novica, saj bo tako nasvet specialista diabetologa na voljo takoj s pritiskom na gumb – najprej samo drugim zdravnikom, potem pa vsaki osebi s sladkorno boleznijo – seveda, če trenutno potekajoča raziskava Advice4U potrdi prvotne rezultate.

Seveda pa hipoglikemija ostaja najbolj strašljiv in zoprn akutni zaplet sladkorne bolezni, zato tudi na tem področju sodelujemo v mednarodni raziskavi, ki preizkuša učinkovitost in varnost preparata glukagona, ki ga lahko vbrizgamo podkožno tako kot inzulin. Kot vsi veste, je sedaj injekcijo glukagona treba najprej pripraviti (raztopiti prah) in jo nato vbrizgati v mišico, kar je mnogo težje kot pod kožo. KOEDBP je sodeloval v raziskavi, ki preizkuša učinek tega novega preparata glukagona, ki ga lahko vbrizgamo s svinčnikom podkožno in se je pri odraslih osebah s sladkorno boleznijo že izkazal kot varen in učinkovit.

Na našem kliničnem oddelku se trudimo, da bi skupaj z vami z raziskavami razvili nove, boljše in lažje rešitve za vodenje sladkorne bolezni in s tem ohranili zdravje odraščajočih mladih, ki s sladkorno boleznijo živijo dan za dnem. Ob tem smo vključeni tudi v raziskave, katerih končni cilj so sanje nas vseh – ozdravitev sladkorne bolezni tipa 1. Zelo pomembna je tudi raziskava INNODIA, ki jo financira Evropska unija: ponuja tudi možnost, da sorojenci oseb s SBT1 preverijo, ali imajo prisotna avtoprotitelesa, značilna za SBT1, saj je eden ključnih ciljev raziskave INNODIA tudi odkriti način za preprečevanje nastanka sladkorne bolezni tipa 1 – tako bomo lahko to bolezen »izkoreninili«.

Za leto 2020 pripravljamo novo obsežno raziskavo, kjer bomo mlade s sladkorno boleznijo zelo natančno spremljali glede možnih kroničnih zapletov sladkorne bolezni na očeh, ledvicah, ožilju in živčevju ter ob tem poizkušali odkriti zgodnje genetske in epigenetske markerje teh kroničnih zapletov – s to raziskavo bomo lahko z leti še povečali varnost in uspešnost zdravljenja sladkorne bolezni, dokler je ne uspemo dokončno odpraviti.